窄、滩险水急，船只行进困难，军队补给线被拉得过长；武溪周边群山环绕，密林丛生，武陵蛮战士熟悉地形，擅长在山地中伏击。
当刘尚的军队行至武溪峡谷时，早已埋伏在此的武陵蛮战士突然发动袭击：他们从山顶推下巨石堵塞河道，用弓箭与标枪攻击船上士兵，同时派人绕至军队后方，切断了退路。汉军陷入重围，因不熟悉地形而无法展开阵型，士兵们惊慌失措，自相践踏。最终，这支一万余人的军队全军覆没，主帅刘尚战死，武陵蛮的声势由此大振，甚至有向武陵郡治所临沅（今湖南常德）进军的迹象。
刘尚兵败的消息传回洛阳，朝野震动。刘秀意识到，武陵蛮并非“散兵游勇”，其组织严密、战力强悍，且依托地形占据绝对优势，若再轻敌冒进，只会重蹈覆辙。因此，他暂时搁置了大规模军事行动，转而命令武陵郡加强防御，加固城池，同时派人搜集武陵蛮的部族分布、地形地貌等情报，为后续平叛做准备。
（二）二征武陵：李嵩、马成久攻不克
建武二十四年（公元48年），相单程在击败刘尚后，势力进一步扩张。他率领武陵蛮大军顺沅水而下，直接围攻武陵郡治所临沅。临沅是武陵郡的政治、经济中心，一旦失守，南方局势将彻底失控。刘秀紧急任命谒者李嵩（负责传达皇帝诏令的近臣，兼具监军职责）与中山太守马成为副将，率领两万余名士兵驰援临沅。
吸取了刘尚的教训，李嵩与马成采取了“稳扎稳打”的策略：他们首先率军进驻临沅城外，击退了围城的武陵蛮军队，解除了临沅之围；随后，他们没有急于追击，而是在临沅周边修筑营寨，囤积粮草，试图通过“长期对峙”的方式消耗武陵蛮的实力。然而，这一策略很快陷入僵局——武陵蛮采取“游击战术”，白天固守山地险隘，不与汉军正面交锋；夜晚则派兵袭扰汉军营寨，烧毁粮草，让汉军士兵疲于奔命。
更棘手的是，武陵地区气候湿热，汉军士兵多来自北方或中原，难以适应当地环境，军中很快爆发了疟疾、痢疾等传染病，士兵非战斗减员严重。李嵩与马成多次尝试率军进山搜索武陵蛮据点，却始终被复杂的地形与武陵蛮的伏击所阻，不仅未能取得实质性战果，反而损失了数千兵力。
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