建安十三年（208年），曹操率领大军南征，刘表病重，刘琦从江夏回襄阳来探视。蔡瑁、张允恐怕他与刘表相见，触动父子感情，刘表可能会立刘琦为继承人，于是就对刘琦说：“将军委派你镇守江夏，责任十分重大。如今你擅离职守，你父亲见到你一定会生气。伤害亲人的感情，增重他的病势，不是孝顺之道。”他们把刘琦关到门外，不许他与刘表见面，刘琦只好流着眼泪离开。[4]刘表去世后，蔡瑁、张允等人拥立刘琮继位，刘琦和刘琮兄弟之间亦因而生了仇隙。[11]
刘琮继位后，听从蒯越、韩嵩、傅巽之言，举州投降了曹操
曹操夺取荆州后到襄阳，亲访蔡瑁，入其私室，呼见其妻小，并对蔡瑁说：“德珪，我们昔日故交，曾共见过梁孟星。我们此时已经见不到梁孟星了。如今，你我能再相见，实乃幸会。”此时，蔡瑁已安家在蔡洲上，其屋宇甚华丽，四墙皆以青石结角，家中婢妾数百人，别业四五十处。[5]
蔡瑁在曹操麾下历任从事中郎、司马、长水校尉，封爵为汉阳亭侯。蔡瑁虽然被曹操当作故友厚待，但仍然因陷害刘琦而被世人鄙视。